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Terapie per prevenire la cefalea a grappolo

Terapie di profilassi per la cefalea a grappolo: verapamil, galcanezumab, litio, psichedelici (psilocibina, LSD, 5-MeO-DALT), vitamina D3, melatonina e altro.

Ultimo aggiornamento: Maggio 2026

Le terapie di profilassi riducono il numero di attacchi che ha, oppure pongono fine del tutto a un periodo attivo di cefalea a grappolo. A differenza delle terapie sintomatiche, non interrompono i singoli attacchi. Si assumono di solito ogni giorno (o, per le iniezioni mensili, una volta al mese), e l'effetto si costruisce nell'arco di giorni o settimane.

La maggior parte dei pazienti con cefalea a grappolo ha bisogno sia di una profilassi sia di una terapia sintomatica. Se si affida solo alle terapie sintomatiche, resta costretto a reagire a ogni attacco invece di ridurne il numero. Se si affida solo alla profilassi, non ha un'opzione rapida quando un attacco intercorrente si presenta lo stesso. Le due si integrano.

La profilassi giusta dipende dal fatto che Lei abbia la cefalea a grappolo episodica (periodi attivi di settimane o mesi, con lunghi periodi di remissione) o la cefalea a grappolo cronica (attacchi continui durante tutto l'anno, con remissione scarsa o assente). Alcune terapie funzionano bene per entrambe, altre solo per una. Le sezioni seguenti indicano caso per caso.

Se ha la cefalea a grappolo episodica e riesce a percepire l'arrivo di un periodo attivo, iniziare la profilassi qualche giorno prima dell'inizio del grappolo può a volte impedire che si avvii del tutto. Questo conta soprattutto per le profilassi ad azione rapida come la psilocibina e l'LSD; il verapamil si titola lentamente e viene di solito avviato all'inizio del periodo attivo insieme a una terapia ponte.

Ogni sezione che segue ha la stessa struttura: una breve descrizione, poi Protocollo (come si usa), Evidenze (cosa dicono i dati) e Effetti collaterali e monitoraggio (a cosa fare attenzione).

Riepilogo delle terapie di profilassi per la cefalea a grappolo

TerapiaDose tipicaTempo all'effettoRispostaStato nelle linee guida
Verapamil360-960 mg/die1-5 settimane94% degli episodici / 56% dei cronici senza attacchi ad alte dosiPrima linea, episodica e cronica
Galcanezumab (Emgality)300 mg/mese1-3 settimane71% con riduzione ≥50% a 3 settimaneApprovato FDA (USA, solo episodica); off-label in UE/UK
Litio600-1.200 mg/die~1 settimana~50% di risposta sostenuta nei cronici; nessun beneficio negli episodici (RCT)Seconda linea, soprattutto cronica
Vitamina D3 (protocollo «Batch»)10.000 UI/die + cofattoriSettimane80% un qualsiasi beneficio (sondaggio non controllato)Non nelle linee guida; ampiamente usato
Psilocibina~1-1,5 g ogni 5 giorniGiorni~50% di riduzione (RCT); ~75% nei sondaggiNon nelle linee guida; ampiamente usata
LSD25-50 µg ogni 5 giorniGiorniElevata nei sondaggi (nessun RCT)Non nelle linee guida
5-MeO-DALT10-20 mg ogni 5 giorniGiorni61-87% in un piccolo sondaggioNon nelle linee guida
Melatonina10 mg la sera3-5 giorni~50% negli episodici; nessun effetto nei croniciAggiuntiva, soprattutto episodica notturna
gammaCore (uso preventivo)3 × stimolazioni da 2 min, due volte al giornoSettimane~40% di riduzione (PREVA, CH cronica)Raccomandazione debole, CH cronica
Stimolazione del nervo occipitale (ONS)Dispositivo impiantato2-10 mesi~50% con riduzione ≥50%Solo CH cronica refrattaria (specialistica)
Stimolazione cerebrale profonda (DBS)Elettrodo impiantatoSettimane-mesi~70% di riduzione media nella meta-analisiUltima risorsa (specialistica)

Verapamil

Il verapamil è la profilassi di prima linea in tutte le principali linee guida.[1][2] È un cosiddetto calcio-antagonista, sviluppato originariamente come farmaco cardiologico, ma usato per la cefalea a grappolo dagli anni '80. Funziona sia per la forma episodica sia per quella cronica.

Protocollo

Si parte basso e si aumenta lentamente. Uno schema comune è 80 mg tre volte al giorno (240 mg al giorno) all'inizio, poi aumenti di 80 mg ogni una o due settimane. La maggior parte delle persone arriva tra i 360 e i 720 mg al giorno. Il massimo è di solito 960 mg al giorno, anche se un piccolo numero di pazienti ha bisogno di 1.200 mg.

Queste dosi sono molto più alte di quelle usate per le malattie cardiache. Un errore comune è che i medici prescrivano dosi da emicrania (120-240 mg) e concludano che il farmaco non funziona. Se non sta migliorando, il motivo più probabile è che la dose sia troppo bassa.

Evidenze

I dati open-label ad alte dosi (360-920 mg/die) mostrano che il 94% dei pazienti episodici e il 56% dei cronici diventano liberi da attacchi.[3] L'effetto si costruisce nell'arco di una-tre settimane per la cefalea a grappolo episodica e fino a cinque settimane per la cronica.

Effetti collaterali e monitoraggio

La cosa più importante da sapere sul verapamil è che agisce sul cuore: per questo la titolazione è lenta e il monitoraggio non è negoziabile.

  • Effetti cardiaci (quelli da sorvegliare da vicino). Il verapamil può rallentare la frequenza cardiaca e causare un blocco atrioventricolare di primo grado (un ritardo nel segnale elettrico tra le camere superiori e inferiori del cuore). In rari casi il blocco progredisce al punto da richiedere un pacemaker.[4] Le serve un ECG (un tracciato dell'attività elettrica del cuore) prima di iniziare, e un altro ECG prima di ogni aumento di dose.[5] Se il Suo medico non prescrive ECG, glieli chieda. Saltare il monitoraggio non è sicuro a queste dosi.
  • Comuni ma gestibili. La stitichezza è l'effetto collaterale che la maggior parte dei pazienti nota per primo, e può essere importante alle dosi più alte. Fibre, liquidi e un emolliente delle feci di solito aiutano, e molti pazienti aggiungono un integratore quotidiano di magnesio (circa 400 mg), che ha anche una sua modesta reputazione preventiva nella comunità della cefalea a grappolo. Anche gonfiore alle caviglie, stanchezza e vertigini sono comuni, soprattutto nelle prime settimane.
  • Meno comuni. L'iperplasia gengivale (eccessiva crescita delle gengive) può svilupparsi con l'uso a lungo termine; una buona igiene dentale riduce il rischio.

Galcanezumab (Emgality)

Il galcanezumab (commercializzato come Emgality) è un'iniezione mensile. È un anticorpo monoclonale contro il CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), una molecola di segnalazione coinvolta nel mal di testa. È l'unico farmaco approvato specificamente dalla FDA per la cefalea a grappolo, e solo per i pazienti episodici.

Protocollo

La dose è di 300 mg al mese, somministrati come tre iniezioni separate da 100 mg. È il triplo della dose per l'emicrania, fonte comune di errori di prescrizione. Si inizia all'inizio di un periodo attivo e si continua mensilmente fino alla fine del grappolo.

Evidenze

Nello studio cardine, il 71% dei pazienti ha avuto una riduzione di almeno il 50% degli attacchi a tre settimane, contro il 53% con il placebo.[6] L'effetto è rilevabile nelle prime tre settimane.

Se ha la cefalea a grappolo cronica, il galcanezumab probabilmente non aiuterà: lo studio sulla forma cronica è stato negativo.[7] Alcune segnalazioni dalla pratica clinica descrivono risposte nei pazienti cronici, ma non dovrebbe essere la prima cosa che prova.

Effetti collaterali e monitoraggio

Gli effetti collaterali sono lievi e quasi interamente limitati al sito di iniezione (arrossamento, prurito, lieve dolore).

L'ostacolo maggiore è l'accesso. Il galcanezumab è approvato dalla FDA per la cefalea a grappolo solo negli Stati Uniti. Nell'UE e nel Regno Unito è approvato per la profilassi dell'emicrania ma non per la cefalea a grappolo, quindi una prescrizione per cefalea a grappolo lì è off-label e raramente rimborsata. È costoso, e l'autorizzazione assicurativa negli USA può essere lenta. Se ha un'assicurazione commerciale negli USA, il programma di risparmio Emgality di Lilly riduce il costo fino a soli $35 al mese, per un massimo di 12 mesi all'anno. Il programma non è disponibile per i pazienti con Medicare, Medicaid o altri piani finanziati dallo Stato.

Litio

Il litio è usato per la cefalea a grappolo dagli anni '70. È una profilassi di seconda linea, soprattutto per la cefalea a grappolo cronica.

Protocollo

Si comincia tipicamente con 300 mg due volte al giorno e si titola in aumento ogni settimana, mirando a un totale giornaliero di 600-1.200 mg (sempre suddivisi in due dosi) con un livello ematico target di 0,6-1,0 mmol/L. Gli effetti spesso compaiono entro una settimana.

Per quanto tempo si rimane in terapia dipende dalla forma di cefalea a grappolo che ha:

  • Cefalea a grappolo cronica. Il litio si assume di solito a tempo indeterminato. Casistiche a lungo termine descrivono pazienti che restano in terapia per mesi o anni con beneficio sostenuto.[8][9] Gli attacchi tendono a tornare rapidamente (spesso entro 36 ore) una volta interrotto,[10] quindi la maggior parte dei pazienti continua finché il farmaco è ben tollerato e gli esami del sangue restano nella norma.
  • Cefalea a grappolo episodica. Lo prenda per tutto il periodo attivo e lo scali una volta che sia rimasto due-tre settimane senza attacchi, lo stesso schema usato per il verapamil. Riprenda al successivo periodo attivo.

Evidenze

Nei primi studi che hanno seguito nel tempo pazienti con cefalea a grappolo cronica in terapia con litio, circa la metà ha avuto una risposta sostenuta e un altro quarto è migliorato parzialmente.[9] L'unico studio controllato con placebo nella cefalea a grappolo episodica non ha trovato beneficio rispetto al placebo,[11] quindi il litio è prescritto soprattutto per la cefalea a grappolo cronica. È raramente una prima scelta perché la dose sicura e la dose tossica sono vicine, e questo comporta esami del sangue regolari.

Effetti collaterali e monitoraggio

  • Tossicità. La dose sicura e la dose tossica sono vicine. Livelli ematici superiori a 1,5 mmol/L causano confusione, tremori e convulsioni. Servono esami del sangue regolari (litiemia, funzione renale, funzione tiroidea): mensili nei primi tre mesi, poi ogni tre-sei mesi.
  • Effetti a lungo termine. Negli anni di utilizzo il litio può colpire tiroide e reni. Gli effetti collaterali includono tremori, aumento di sete e diuresi, aumento di peso e rallentamento cognitivo.
  • Interazioni farmacologiche. Il litio interagisce con FANS, ACE-inibitori e diuretici. Il litio non può essere combinato con gli psichedelici: la combinazione può causare convulsioni. Se è in terapia con litio e sta valutando un trattamento psichedelico, dovrebbe prima sospendere il litio, sotto supervisione medica.

Protocollo antinfiammatorio con vitamina D3

Un regime sviluppato dalla comunità dei pazienti, spesso chiamato «protocollo Batch» dal nome di Pete Batcheller, il paziente che lo ha messo a punto. L'idea è che molti pazienti con cefalea a grappolo abbiano la vitamina D bassa, e che alzarla (insieme a una serie di cofattori) riduca la frequenza degli attacchi. Il meccanismo proposto è che la vitamina D abbassi l'infiammazione nel corpo, possibilmente attenuando le vie cerebrali che innescano gli attacchi di cefalea a grappolo, ma resta non dimostrato. Da non confondere con il «Protocollo Coimbra» (vitamina D3 ad alto dosaggio per malattie autoimmuni), che è cosa diversa.

Protocollo

Il protocollo inizia con una fase di carico ad alta dose di vitamina D3 (circa 50.000 UI al giorno per circa una settimana, poi a scalare), seguita da una dose di mantenimento di 10.000 UI al giorno. Accanto a questa si assumono quotidianamente vari cofattori:

  • Olio di pesce omega-3: 2.000-2.400 mg
  • Magnesio: circa 400 mg
  • Vitamina K2: circa 120 µg
  • Calcio: circa 500 mg
  • A cui si aggiungono piccole quantità di vitamina A, zinco e boro.

L'obiettivo è portare il livello ematico di vitamina D (misurato come 25-idrossivitamina D) a 80-100 ng/mL (200-250 nmol/L), ben sopra il normale range «di riferimento». Il protocollo completo è documentato su vitamindregimen.com.

Evidenze

In un sondaggio auto-riferito su 110 sofferenti di cefalea a grappolo, l'80% ha riportato riduzioni significative in frequenza, intensità e durata degli attacchi.[12]

Effetti collaterali e monitoraggio

10.000 UI al giorno a lungo termine possono causare calcemia elevata se non monitorate. Servono esami periodici per il livello di vitamina D e il calcio sierico. I cofattori hanno i loro tetti di tossicità, in particolare il boro e la vitamina A. Parli con il Suo medico prima di iniziare, soprattutto se ha una malattia renale o una sarcoidosi.

Psilocibina

La psilocibina è il principio attivo dei funghi psichedelici. Da decenni i pazienti riferiscono che una piccola dose ogni pochi giorni possa porre fine del tutto a un periodo attivo, spesso dopo solo una-tre dosi. Veda la nostra guida agli psichedelici per il protocollo completo, le evidenze e la sicurezza.

Protocollo

Il protocollo della comunità è ben consolidato: prenda una piccola dose (circa 1-1,5 grammi di funghi essiccati, a volte meno) in una giornata tranquilla, aspetti circa cinque giorni, poi ne prenda un'altra. Continui ogni cinque giorni finché il grappolo non si interrompe, di solito dopo tre-cinque dosi. Se riesce a prevedere quando arriverà il Suo periodo attivo, iniziare qualche giorno prima del previsto esordio può impedire del tutto al grappolo di avviarsi. Molti pazienti prendono anche una singola dose «booster» ogni uno-tre mesi come mantenimento.

La dose usata per la cefalea a grappolo produce effetti psichedelici lievi (colori più vividi, lievi sensazioni corporee, qualche ora di percezione alterata). Non è un trip pieno. Alcuni pazienti usano dosi ancora più piccole, così basse che non si avverte alcun effetto psichedelico, e riferiscono comunque beneficio. Altri pazienti, però, riferiscono di avere bisogno di dosi più alte. I tentativi devono essere fatti con cautela.

Prima della prima dose: ripulisca i farmaci interferenti. Diversi farmaci comuni per la cefalea a grappolo bloccano questo protocollo o sono pericolosi da combinare con esso. Pianifichi in anticipo con il medico che glieli ha prescritti — non interrompa mai bruscamente un farmaco con ricetta.

  • Triptani ed ergotaminici devono essere sospesi almeno cinque giorni prima della prima dose (sette giorni per il frovatriptan). Se continua a prenderli, il protocollo di solito non funziona.
  • SSRI, SNRI e antidepressivi triciclici bloccano anch'essi il protocollo e richiedono uno scalaggio molto più lungo, spesso di settimane, sotto supervisione medica. Alcuni, come la fluoxetina (Prozac), impiegano cinque-sei settimane per essere eliminati dall'organismo.
  • Litio e IMAO sono controindicazioni categoriche. Il litio combinato con la psilocibina può causare convulsioni; gli IMAO possono causare sindrome serotoninergica. Dovrebbe sospendere completamente questi farmaci (con il Suo medico) prima ancora di prendere in considerazione il protocollo.

Evidenze

I dati dei sondaggi raccolgono più di 5.000 pazienti in molti Paesi, con segnalazioni costanti di circa il 75% di efficacia — la più alta tra le terapie di profilassi.[13] Un'estensione di studio randomizzato ha rilevato che la psilocibina riduceva la frequenza degli attacchi di circa il 50%.[14] Uno studio danese in pazienti cronici ha mostrato una riduzione del 31%.[15]

Effetti collaterali e monitoraggio

Alle dosi usate per la cefalea a grappolo l'esperienza è breve (quattro-sei ore) e gli effetti collaterali sono di solito limitati a lieve ansia, nausea o stanchezza il giorno dopo. La psilocibina è illegale nella maggior parte dei Paesi, anche se l'applicazione delle norme varia.

LSD

L'LSD agisce in modo simile alla psilocibina e secondo alcuni pazienti funziona anche meglio. Agisce sugli stessi recettori cerebrali e segue lo stesso protocollo di dosaggio ogni cinque giorni. Veda la nostra guida agli psichedelici per il protocollo specifico e la sicurezza dell'LSD.

Protocollo

La dose usata per la cefalea a grappolo è piccola — tipicamente 25-50 microgrammi (un quarto o metà di una dose ricreativa). A questo livello l'esperienza è più lieve e più breve di un trip pieno, anche se l'LSD dura più a lungo della psilocibina (fino a 8-12 ore).

Prima della prima dose: valgono le stesse regole di sospensione dei farmaci della psilocibina. Triptani ed ergotaminici devono essere sospesi almeno cinque giorni prima; SSRI, SNRI e triciclici devono essere scalati in anticipo sotto supervisione medica (spesso settimane); litio e IMAO non possono essere combinati in alcun modo con l'LSD.

Evidenze

Nel sondaggio di Sewell del 2006 (Harvard), sette degli otto utilizzatori di LSD hanno detto che aveva posto fine al loro periodo attivo, e quattro su cinque hanno detto che aveva esteso la loro remissione senza dolore.[16] Sondaggi tra pazienti in Europa e negli Stati Uniti hanno trovato entità di effetto simili.[17]

Effetti collaterali e monitoraggio

L'LSD è illegale nella maggior parte dei Paesi e più difficile da reperire in modo affidabile rispetto alla psilocibina.

5-MeO-DALT

Il 5-MeO-DALT (o «DALT») è un composto meno noto della stessa famiglia chimica della psilocibina e del DMT (dimetiltriptamina). I pazienti lo usano per la cefalea a grappolo dal 2015 circa. Alle dosi usate per la profilassi non produce quasi nessun effetto allucinogeno, solo una lieve sensazione corporea per un paio d'ore. Veda la nostra guida agli psichedelici per il protocollo specifico e la sicurezza del DALT.

Protocollo

Le dosi tipiche sono 10-20 mg, assunte secondo uno schema simile a quello della psilocibina (ogni pochi giorni per diverse dosi).

Prima della prima dose: valgono le stesse regole di sospensione dei farmaci della psilocibina. Triptani ed ergotaminici devono essere sospesi almeno cinque giorni prima; SSRI, SNRI e triciclici devono essere scalati in anticipo sotto supervisione medica (spesso settimane); litio e IMAO non possono essere combinati in alcun modo con il DALT.

Evidenze

Le evidenze sono scarse: uno studio di casi del 2014 su due pazienti cronici refrattari e un sondaggio del 2015 su 46 pazienti con diagnosi di cefalea a grappolo.[18] Nel sondaggio l'87% ha riferito una riduzione degli attacchi; il 61% ha avuto una diminuzione drammatica o una completa eliminazione; il 46% ha riferito zero attacchi dopo il trattamento.

Effetti collaterali e monitoraggio

Gli effetti collaterali a queste dosi sono tipicamente lievi (leggera nausea o calore corporeo). Il 5-MeO-DALT è ancora legale in molti Paesi, il che lo rende accessibile dove psilocibina e LSD non lo sono.

Melatonina

La melatonina è l'ormone che il corpo produce di notte per regolare il sonno. I pazienti con cefalea a grappolo tendono ad avere una secrezione di melatonina ridotta e spostata nel tempo, che è uno dei motivi per cui gli attacchi spesso si presentano alla stessa ora ogni notte.

Protocollo

La dose studiata è di 10 mg prima di coricarsi, presa circa una-due ore prima del sonno. Alcuni pazienti nella comunità usano dosi più alte (15-25 mg), riportate come utili quando 10 mg non bastano.

Evidenze

In un piccolo studio randomizzato, metà dei pazienti episodici è diventata libera da attacchi entro tre-cinque giorni, contro nessuno con il placebo.[19] I pazienti cronici non hanno risposto. La melatonina non è una terapia autonoma per la cefalea a grappolo in alcuna linea guida ufficiale, ma è un'aggiunta economica e sicura che vale la pena provare soprattutto se gli attacchi sono notturni e ha la forma episodica.

Effetti collaterali e monitoraggio

Gli effetti collaterali sono minimi: lieve sonnolenza e sogni vividi. Non è necessario alcun monitoraggio specifico.

Neuromodulazione per la cefalea a grappolo refrattaria

Per i pazienti i cui attacchi non rispondono ai farmaci, la stimolazione elettrica di nervi specifici o di regioni cerebrali può ridurre la frequenza degli attacchi. Questi approcci stanno al margine della cura della cefalea a grappolo: la maggior parte è riservata alla cefalea a grappolo cronica medicalmente intrattabile, sono disponibili solo presso Centri Cefalee o centri specialistici del dolore, e la maggior parte richiede un intervento chirurgico per impiantare un dispositivo.

Le opzioni qui sotto sono elencate dalla meno alla più invasiva. Solo la prima può essere usata a casa; le altre comportano un intervento chirurgico e un follow-up continuo.

Stimolazione non invasiva del nervo vago (gammaCore) come profilassi

Il gammaCore è lo stesso dispositivo portatile usato per interrompere gli attacchi (veda il capitolo sulla terapia sintomatica), usato qui secondo uno schema giornaliero fisso anziché durante un attacco. Lo schema tipico è di tre stimolazioni da 2 minuti su ciascun lato del collo, due volte al giorno — una entro un'ora dal risveglio, una sette-dieci ore dopo. Lo studio PREVA sulla cefalea a grappolo cronica ha mostrato che il gammaCore aggiunto alla terapia standard riduceva la frequenza degli attacchi più della sola terapia standard, anche se l'effetto era modesto e si riduceva dopo il primo mese.[20] L'EAN 2023 dà una raccomandazione debole per l'uso preventivo nella cefalea a grappolo cronica. Effetti collaterali e barriere di accesso sono gli stessi dell'uso sintomatico.

Stimolazione del nervo occipitale (ONS)

La stimolazione del nervo occipitale è un intervento chirurgico in cui sottili elettrodi vengono posizionati sotto la pelle alla base del cranio, appena sopra i nervi grandi occipitali (gli stessi nervi bersaglio del blocco del nervo grande occipitale (GON)), e collegati a un piccolo generatore di impulsi impiantato sotto la pelle del gluteo o dell'addome. Il dispositivo invia un impulso elettrico lieve e continuo ai nervi, attenuando le vie del dolore che alimentano gli attacchi di cefalea a grappolo. È l'opzione di neuromodulazione invasiva meglio studiata per la cefalea a grappolo cronica refrattaria.

L'intervento si esegue in anestesia generale in un'unica seduta, di solito con un ricovero di una notte. La risposta si sviluppa gradualmente nell'arco di due-dieci mesi, quindi non è una profilassi rapida. Diverse serie open-label e lo studio randomizzato di fase 3 ICON (138 pazienti) riferiscono che circa la metà dei pazienti ha almeno una riduzione del 50% della frequenza degli attacchi, sostenuta su anni di follow-up.[21][22][23] L'EAN 2023 raccomanda l'ONS per la cefalea a grappolo cronica medicalmente intrattabile dopo il fallimento delle opzioni farmacologiche.

I problemi più comuni riguardano l'hardware: migrazione dell'elettrocatetere (lo spostamento dell'elettrodo), esaurimento della batteria, infezione nel sito di impianto e irritazione cutanea. Elettrocateteri più recenti con ancoraggi in silicone hanno ridotto i tassi di migrazione. Poiché la risposta richiede mesi per svilupparsi, l'ONS viene offerta solo dopo che altre profilassi hanno chiaramente fallito, e l'accesso dipende dall'avere un centro specialistico nelle vicinanze.

Stimolazione cerebrale profonda (DBS)

La stimolazione cerebrale profonda mira all'ipotalamo, una piccola struttura profonda del cervello che gli studi di imaging mostrano essere attiva durante gli attacchi di cefalea a grappolo. Un sottile elettrodo viene posizionato nella regione ipotalamica posteriore attraverso un piccolo foro nel cranio, poi collegato a un generatore di impulsi impiantato sotto la pelle vicino alla clavicola. Come per l'ONS, l'effetto si sviluppa nell'arco di settimane o mesi. La DBS è riservata alla cefalea a grappolo solo quando ONS e trattamenti diretti allo SPG hanno fallito.

Due meta-analisi del 2023 di studi open-label nella cefalea a grappolo cronica medicalmente intrattabile hanno riportato una riduzione di circa il 70% nella frequenza media degli attacchi[24] e un tasso di risposta aggregato di circa il 77%.[25] L'unico piccolo studio randomizzato è stato negativo a tre mesi, ma sei pazienti su undici hanno risposto nell'estensione open-label.[26] L'EAN 2023 elenca la DBS come opzione di ultima istanza. Le complicanze, pur rare, possono essere serie: emorragia intracranica, infezione e alterazioni oculomotorie o sensoriali sono state tutte segnalate.

Altri approcci di neuromodulazione

Diversi altri approcci sono stati studiati, ma sono o non più disponibili, o disponibili solo in pochi centri specialistici, o sostenuti da evidenze molto limitate.

  • Stimolazione del ganglio sfenopalatino (Pulsante). Un piccolo stimolatore impiantato dietro la mascella superiore, attivato con un telecomando portatile all'inizio di ciascun attacco. Uno studio sham-controlled ha mostrato un chiaro beneficio sui singoli attacchi nella cefalea a grappolo cronica,[27] e un follow-up a più lungo termine ha confermato una risposta duratura in circa due terzi dei pazienti.[28] Il dispositivo non è più commercialmente disponibile per nuovi impianti, ma una parte dei pazienti impiantati prima del ritiro continua a usarlo.
  • Radiochirurgia con Gamma Knife. Una procedura non invasiva che eroga radiazioni focalizzate sulla radice del nervo trigemino. I risultati sono stati contrastanti, con tassi significativi di intorpidimento facciale e una tendenza al calo del beneficio nel tempo. Non attualmente raccomandata al di fuori della ricerca.[29]
  • Stimolazione del midollo spinale a livello cervicale alto. Un piccolo numero di segnalazioni retrospettive descrive beneficio nella cefalea a grappolo refrattaria, con la motivazione che la stimolazione cervicale alta possa raggiungere il complesso trigemino-cervicale in modo più efficace dell'ONS. Le evidenze sono limitate; non è attualmente nelle linee guida.
  • Radiofrequenza pulsata percutanea a C1-C2. Una procedura ad ago, non chirurgica, che eroga brevi raffiche di corrente ad alta frequenza alle radici nervose cervicali superiori. Riportata come modestamente utile in piccole serie retrospettive per la cefalea a grappolo cronica. Come la radiofrequenza pulsata sullo SPG (veda il capitolo sulla terapia ponte), è disponibile solo presso centri specialistici del dolore.

Altre profilassi citate nelle fonti più datate

Alcuni farmaci che compaiono nelle linee guida più vecchie non sono più raccomandati, oppure sono elencati solo come alternative quando le opzioni di prima linea hanno fallito:

  • Metisergide. Un tempo cardine; ritirato nella maggior parte dei Paesi per il rischio di fibrosi retroperitoneale e cardiaca (formazione di cicatrici attorno agli organi).
  • Topiramato. Un anticonvulsivante a volte provato come profilassi di terza linea. Le evidenze open-label sono contrastanti e non esistono studi randomizzati.[30][31] Il motivo più comune per cui i pazienti lo sospendono è il rallentamento cognitivo (memoria, ricerca delle parole, concentrazione). Può anche causare difetti congeniti, quindi non andrebbe usato in gravidanza.
  • Valproato (sodio valproato o valproato semisodico). Dati open-label positivi negli anni '80, ma uno studio randomizzato successivo non ha mostrato beneficio rispetto al placebo. Gli effetti collaterali sono importanti (aumento di peso, perdita di capelli, tremori, danno epatico, basso numero di piastrine) e causa difetti congeniti, quindi non andrebbe usato da chiunque possa rimanere incinta.
  • Fremanezumab ed erenumab (altri anticorpi anti-CGRP). Gli studi nella cefalea a grappolo sono stati negativi. Alcuni specialisti li provano off-label, ma le evidenze degli studi non lo supportano.
  • OnabotulinumtoxinA (Botox). Provata in due modi. Il protocollo PREEMPT, le stesse iniezioni su testa e collo usate per l'emicrania cronica, ha mostrato riduzioni modeste della frequenza degli attacchi in piccoli studi open-label di cefalea a grappolo cronica e nessun chiaro beneficio nella forma episodica. Un approccio più mirato, iniettando il Botox direttamente verso il ganglio sfenopalatino attraverso il naso o la guancia, ha mostrato segnali più forti in due piccoli studi di cefalea a grappolo cronica refrattaria, e uno studio controllato con placebo è in corso. Entrambi gli usi sono off-label.
  • Gabapentin. Un anticonvulsivante occasionalmente provato come aggiunta quando le profilassi di prima linea falliscono. Serie open-label sia in pazienti episodici sia cronici riportano qualche beneficio a dosi giornaliere di 900-3.600 mg, ma non esistono studi randomizzati. Gli effetti collaterali comuni sono sonnolenza, vertigini e aumento di peso.
  • Pizotifene, baclofene, capsaicina/civamide intranasale. Usati storicamente, evidenze molto deboli, non nelle attuali raccomandazioni di prima linea delle linee guida.

References

  1. ↩ May A, Evers S, Goadsby PJ, Leone M, Manzoni GC, Pascual J, et al. (2023). European Academy of Neurology guidelines on the treatment of cluster headache. European Journal of Neurology, 30(10), 2955–2979. doi:10.1111/ene.15956
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