Terapie ponte per la cefalea a grappolo

Le terapie ponte (a volte chiamate terapie di transizione) sono trattamenti a breve termine che si assumono all'inizio di un periodo attivo di cefalea a grappolo per sopprimere rapidamente gli attacchi, mentre una terapia di profilassi a lunga azione raggiunge la piena efficacia. Per esempio, il verapamil (il farmaco di profilassi più comune) può richiedere da due a cinque settimane per arrivare alla dose efficace. La terapia ponte copre questa finestra.

Una terapia ponte non si assume a lungo termine. La terapia ponte e la profilassi vengono spesso iniziate lo stesso giorno (anche se per i pazienti con forma episodica la maggior parte dei farmaci di profilassi può e dovrebbe idealmente essere iniziata prima dell'inizio del grappolo), e la terapia ponte viene scalata nell'arco di due o tre settimane mentre la profilassi inizia a fare effetto.

C'è un'eccezione. Se ha la forma episodica e i Suoi grappoli durano in modo affidabile solo due-quattro settimane, una terapia ponte da sola può essere sufficiente, perché la sua finestra di efficacia copre l'intero periodo attivo. In quel caso potrebbe non aver bisogno di una profilassi a lungo termine. Vale la pena rivalutare questa scelta con il Suo medico se un grappolo futuro dovesse iniziare a durare più a lungo, perché i grappoli possono allungarsi negli anni.

Ogni sezione di seguito segue la stessa struttura: una breve descrizione, poi Protocollo (come si somministra), Evidenze (cosa dicono i dati) e Effetti collaterali e considerazioni (a cosa fare attenzione, più questioni pratiche).

---

Riepilogo delle terapie ponte per la cefalea a grappolo

Trattamento	Rapidità	Durata del beneficio	Evidenze	Ostacolo principale
Ciclo a scalare di prednisone per via orale	1-3 giorni	2-3 settimane (copre il periodo a scalare)	RCT (forte)	Effetti collaterali del cortisone; non ripetibile spesso
Blocco del nervo grande occipitale (GON)	1-3 giorni	2-4 settimane	RCT (forte)	Richiede un clinico formato
Protocollo DHE per via endovenosa	1-2 giorni	Fino al grappolo successivo	Studi in aperto	Richiede ricovero ospedaliero
Metilprednisolone per via endovenosa	Giorni	Settimane	Limitate	Solo in ospedale; stessi rischi del cortisone orale
Triptano orale a lunga durata d'azione	Pochi giorni	Durata di un grappolo breve	Piccole serie di casi	Controindicazioni dei triptani
Ciclo di ketamina per via endovenosa	Ore-giorni	Settimane-mesi	Piccole serie di casi	Centro specialistico; potenziale di abuso
Blocco del ganglio sfenopalatino (SPG)	Minuti-ore	Giorni-settimane	Solo serie di casi	Richiede uno specialista; evidenze deboli
Radiofrequenza pulsata (PRF) sul ganglio SPG	Giorni	Mesi	Piccole serie di casi	Guida TC; solo specialista

---

Ciclo a scalare di prednisone per via orale

Un ciclo breve ad alto dosaggio di cortisone orale (di solito prednisone, in Italia spesso commercializzato come Deltacortene, o prednisolone in alcuni Paesi) è la terapia ponte più potente disponibile. La maggior parte dei pazienti si sente meglio entro uno-tre giorni, e molti diventano liberi da attacchi nella prima settimana.

Protocollo

Uno schema comune prevede 100 mg al giorno per cinque giorni, poi una riduzione di 20 mg ogni tre giorni, terminando in poco meno di tre settimane. Alcuni medici preferiscono un avvio più cauto a 60-80 mg con un periodo a scalare più lento. Prenda la compressa al mattino, con il cibo: il cortisone può disturbare il sonno se assunto tardi nella giornata, e può irritare la mucosa gastrica se preso a stomaco vuoto.

Il periodo a scalare non è facoltativo. Non interrompa il prednisone bruscamente. Scalare lentamente dà alle Sue ghiandole surrenali il tempo di riattivarsi. Se ha assunto prednisone per più di circa due settimane, chieda al Suo medico un semplice esame del sangue (a volte chiamato test di stimolazione con ACTH) prima di sospenderlo del tutto, per confermare che le surrenali funzionino di nuovo autonomamente.

Evidenze

Le evidenze più solide vengono dallo studio PREDCH, che ha randomizzato 116 pazienti con cefalea a grappolo episodica a prednisone o placebo. Entrambi i gruppi assumevano anche verapamil. Lo studio ha contato gli attacchi nella prima settimana: 7,1 con prednisone contro 9,5 con placebo, e circa un terzo dei pazienti con prednisone ha avuto almeno una riduzione del 50% al settimo giorno, rispetto al 13% con placebo.^[1] Nella pratica clinica reale l'effetto è di solito maggiore di quanto suggerisca l'endpoint rigoroso dello studio: all'incirca dal 60% al 75% dei pazienti vede una riduzione significativa degli attacchi durante il periodo a scalare, e molti diventano liberi da attacchi nella prima settimana. Tutte le principali linee guida raccomandano un ciclo breve di cortisone orale come terapia ponte di prima linea.^[2][3][4]

Effetti collaterali e considerazioni

Un ciclo di due-tre settimane è generalmente sicuro. Gli effetti a breve termine comuni includono difficoltà a dormire, aumento dell'appetito, lievi cambiamenti dell'umore (sensazione di essere "su di giri" o irritabilità), glicemia elevata, lieve ritenzione idrica e arrossamento del viso. Assumerlo al mattino con il cibo rende la maggior parte di questi gestibili.

Il motivo per cui è solo a breve termine è il danno cumulativo dell'esposizione ripetuta e prolungata al cortisone: aumento di peso, indebolimento delle ossa, ipertensione, ulcere gastriche, immunità depressa, cataratta e, a dosi cumulative elevate, danno all'articolazione dell'anca. Se ha usato il cortisone all'inizio di ogni grappolo, chieda al Suo medico di considerare i blocchi del nervo grande occipitale (vedi sotto), perché somministrano il cortisone localmente e limitano la quantità che raggiunge il resto del corpo.

Informi il Suo medico prima di iniziare se ha diabete, ipertensione non controllata, glaucoma, osteoporosi, un'infezione in corso o una storia di ulcere gastriche.

---

Blocco del nervo grande occipitale (GON)

Un blocco del nervo grande occipitale (GON) è una piccola iniezione di anestetico locale più un cortisone a lunga durata d'azione, eseguita vicino al nervo grande occipitale, un nervo che decorre nella parte posteriore del cranio su ciascun lato. L'anestetico tace il nervo immediatamente, e il cortisone lo mantiene calmo per settimane. Questo è sufficiente per sopprimere la maggior parte degli attacchi di cefalea a grappolo nella finestra in cui il cortisone è attivo. Poiché l'iniezione somministra il cortisone localmente nell'area i cui nervi guidano il dolore a grappolo, ne raggiunge molto poco il resto del corpo, ed è questo che rende i blocchi del GON più sicuri di un ciclo a scalare di prednisone orale.

La maggior parte dei pazienti sente sollievo entro 24-72 ore, e il beneficio dura di solito due-quattro settimane, a volte di più. Il blocco del GON è l'unica terapia ponte a cui l'American Headache Society ha attribuito il più alto livello di evidenza.

Protocollo

L'iniezione viene eseguita sul retro del cranio, dal lato in cui ha gli attacchi. Il clinico individua il punto giusto al tatto (non è necessaria alcuna imaging o scansione), disinfetta la pelle e inietta un piccolo volume appena sotto il cuoio capelluto. L'iniezione in sé dura pochi secondi. Di solito può tornare a casa subito dopo. L'appuntamento completo richiede 10-15 minuti.

Alcuni clinici eseguono una singola iniezione, mentre altri ne fanno tre a due-tre giorni di distanza, il che può estendere la durata del beneficio. L'anestetico usato è tipicamente lidocaina o bupivacaina. Il cortisone è tipicamente betametasone, metilprednisolone, triamcinolone o cortivazolo. La scelta esatta varia per Paese e per clinico.

Per limitare la quantità di cortisone che il corpo assorbe negli anni, la maggior parte delle linee guida suggerisce non più di quattro iniezioni di blocco del GON all'anno.

Evidenze

Nello studio di riferimento in doppio cieco, una singola iniezione ha reso 11 pazienti su 13 (85%) liberi da attacchi a una settimana, contro 0 su 10 con placebo.^[5] Otto di quei pazienti erano ancora liberi da attacchi a quattro settimane. Uno studio successivo ha utilizzato tre iniezioni di un cortisone a più lunga durata d'azione (cortivazolo) e ha dato a 20 pazienti su 21 un sollievo quasi completo durante i primi 15 giorni.^[6] Uno studio del 2024 ha confermato lo stesso effetto con metilprednisolone e lidocaina.^[7]

Il blocco del GON è l'unica profilassi a cui l'AHS ha attribuito una raccomandazione di Livello A, e l'EAN 2023 lo raccomanda fortemente.

Effetti collaterali e considerazioni

Gli effetti collaterali sono minimi e includono un breve indolenzimento nel punto di iniezione e occasionalmente piccoli ematomi. Con iniezioni ripetute nel tempo, c'è un piccolo rischio di diradamento dei capelli o cambiamenti cutanei (un piccolo avvallamento nello strato di grasso) nel punto dell'iniezione. Le reazioni allergiche sono rare ma possibili. Non ci sono interazioni sistemiche con altri farmaci per la cefalea a grappolo.

Poiché il cortisone rimane prevalentemente localizzato, un blocco del GON è la terapia ponte più sicura per chi ha diabete, ipertensione non controllata, glaucoma, osteoporosi o una storia di ulcere gastriche, tutte condizioni che rendono più rischioso il cortisone orale.

L'ostacolo pratico principale è l'accesso. Un blocco del GON richiede un clinico formato per eseguirlo. Neurologi, specialisti in terapia del dolore e alcuni infermieri specializzati in cefalea lo fanno di routine, ma i medici di medicina generale di solito no. Se il Suo medico non offre blocchi del GON, chieda l'invio a un Centro Cefalee.

---

Altre terapie ponte

Alcune altre terapie sono usate meno comunemente e solo in situazioni specifiche. Sono elencate approssimativamente dalle evidenze più solide a quelle più deboli per l'uso come terapia ponte.

• Diidroergotamina (DHE) per via endovenosa. È riservata ai grappoli più ostinati che non hanno risposto a nient'altro. Viene somministrata come infusione in ospedale, tipicamente 0,5-1 mg ogni otto ore per tre-cinque giorni, insieme a metoclopramide (un farmaco antiemetico). Circa l'84% dei pazienti diventa libero da attacchi durante il ricovero. La DHE non può essere usata entro 24 ore dall'assunzione di un triptano, e non dovrebbe essere usata in caso di cardiopatia, vasculopatia periferica o problemi renali. Vedere il capitolo sulla terapia sintomatica per ulteriori informazioni sulla DHE.
• Metilprednisolone per via endovenosa. Viene utilizzato in alcuni centri europei quando il cortisone orale non è un'opzione. Il dosaggio è tipicamente 250-500 mg al giorno per tre-cinque giorni. Comporta gli stessi rischi del cortisone orale, e viene somministrato solo in ospedale.
• Triptani orali a lunga durata d'azione. Tipicamente frovatriptan (2,5-5 mg al giorno) o naratriptan (2,5 mg due volte al giorno), somministrati per la durata di un grappolo breve (sotto le otto settimane circa). Le evidenze sono limitate a piccole serie di casi. Si applicano le consuete cautele sui triptani (no cardiopatia, no farmaci derivati dall'ergot nelle 24 ore precedenti, non in gravidanza).
• Ketamina per via endovenosa. Un'infusione in clinica (tipicamente 0,5 mg/kg in 30-60 minuti, a volte combinata con magnesio) che può ridurre la frequenza degli attacchi per settimane fino a 18 mesi in piccole serie di casi, anche se il farmaco stesso viene eliminato dal corpo in poche ore. Questo comportamento simile a una terapia ponte è il motivo per cui la ketamina è inclusa qui oltre che nel capitolo sulla terapia sintomatica. Le evidenze rimangono limitate a serie in aperto; sono in corso due studi randomizzati. Vedere il capitolo sulla terapia sintomatica per il protocollo completo e il profilo di effetti collaterali.
• Blocco del ganglio sfenopalatino (SPG). Una piccola quantità di anestetico locale, a volte miscelata con un cortisone, somministrata attraverso il naso a un gruppo di nervi dietro la cavità nasale. Viene di solito eseguito da un neurologo o da uno specialista in terapia del dolore tramite un sottile catetere. È usato nella cefalea a grappolo cronica refrattaria, ma le evidenze sono deboli: non esiste alcuno studio randomizzato nella cefalea a grappolo, e le serie di casi disponibili sono piccole. I pazienti spesso lo confondono con lo stimolatore SPG Pulsante, un piccolo dispositivo impiantato che è una procedura completamente diversa e che attualmente non è disponibile per nuovi impianti.
• Radiofrequenza pulsata (PRF) sul ganglio SPG. Una versione più duratura del blocco SPG. Invece di bagnare il gruppo nervoso con un anestetico, un ago sottile viene guidato fino al SPG sotto controllo TC e somministra brevi raffiche di corrente elettrica ad alta frequenza, che interrompono la conduzione nervosa per mesi alla volta. Una serie di 16 casi di pazienti con cefalea a grappolo refrattaria ha riportato una riduzione significativa degli attacchi per 12-30 mesi.^[8] È disponibile solo in alcuni centri specialistici di terapia del dolore, e le evidenze sono ancora limitate a piccoli studi non controllati.

---

Scelta tra le terapie ponte

La scelta tra prednisone orale e blocco del GON dipende da alcuni fattori pratici:

• Quanto velocemente ha bisogno di sollievo. Entrambi funzionano entro pochi giorni. Il prednisone orale è in media leggermente più rapido (il blocco del GON di solito lo recupera entro il giorno 3).
• La Sua storia clinica. Un blocco del GON è più sicuro se ha diabete, ipertensione, glaucoma, osteoporosi o una storia di ulcere.
• Se ha già usato una terapia ponte. Se ha già fatto uso di cortisone all'inizio dei grappoli recenti, la volta successiva è preferibile un blocco del GON per limitare l'esposizione totale al cortisone.
• Accesso. Un blocco del GON richiede un clinico formato, mentre il prednisone orale richiede solo una prescrizione.

Nella pratica, la maggior parte dei clinici esegue un blocco del GON al primo appuntamento, inizia a titolare il verapamil lo stesso giorno, e aggiunge un ciclo a scalare di prednisone orale solo se gli attacchi continuano a manifestarsi. La terapia ponte sfuma nell'arco di due-tre settimane mentre il verapamil raggiunge la dose efficace.

---

References

1. ↩ Obermann M, Nägel S, Ose C, et al. (2021). Safety and efficacy of prednisone versus placebo in short-term prevention of episodic cluster headache: a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Neurology, 20(1), 29–37. Link
2. ↩ May A, Evers S, Goadsby PJ, Leone M, Manzoni GC, Pascual J, et al. (2023). European Academy of Neurology guidelines on the treatment of cluster headache. European Journal of Neurology, 30(10), 2955–2979. doi:10.1111/ene.15956
3. ↩ Robbins MS, Starling AJ, Pringsheim TM, Becker WJ, Schwedt TJ (2016). Treatment of Cluster Headache: The American Headache Society Evidence-Based Guidelines. Headache, 56(7), 1093–1106. doi:10.1111/head.12866
4. ↩ National Institute for Health and Care Excellence (2021). Headaches in over 12s: diagnosis and management (CG150). NICE Clinical Guideline. Link
5. ↩ Ambrosini A, Vandenheede M, Rossi P, et al. (2005). Suboccipital injection with a mixture of rapid- and long-acting steroids in cluster headache: a double-blind placebo-controlled study. Pain, 118(1-2), 92–96. Link
6. ↩ Leroux E, Valade D, Taifas I, et al. (2011). Suboccipital steroid injections for transitional treatment of patients with more than two cluster headache attacks per day: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurology, 10(10), 891–897. Link
7. ↩ Chowdhury D, Kordcal SR, Nagane R, Duggal A (2024). ANODYNE study: a double-blind randomized trial of greater occipital nerve block of methylprednisolone and lignocaine versus placebo as a transitional preventive treatment for episodic cluster headache. Cephalalgia, 44(10), 3331024241291597. Link
8. ↩ Fang L, Jingjing L, Ying S, Lan M, Tao W, Nan J (2016). Computerized tomography-guided sphenopalatine ganglion pulsed radiofrequency treatment in 16 patients with refractory cluster headaches: twelve- to 30-month follow-up evaluations. Cephalalgia, 36(2), 106–112. Link