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Le basi del verapamil

Come agisce il verapamil nella cefalea a grappolo, il dosaggio corretto, chi non dovrebbe assumerlo e gli effetti collaterali più comuni.

Scritto da Alfredo Parra, PhD

Revisione medica a cura di Dott. Enrico Venturini

Ultimo aggiornamento: 22 ottobre 2026

Il verapamil è un farmaco per il cuore che i pazienti con cefalea a grappolo assumono per ridurre la frequenza degli attacchi. Molti pazienti riferiscono una diminuzione significativa degli attacchi 1–2 settimane dopo aver iniziato ad assumerlo, ed è relativamente sicuro se non si soffre di una cardiopatia o di un'altra controindicazione importante.[3] È il farmaco di profilassi più comunemente prescritto per la cefalea a grappolo ed è in uso da più di 40 anni. Questo capitolo spiega che cos'è il verapamil, perché funziona, a quale dosaggio puntare e come ragionare sulla sua efficacia e sui suoi effetti collaterali.

Che cos'è il verapamil?

Il verapamil è un farmaco per il cuore. È stato approvato per la prima volta negli Stati Uniti nel 1981 per l'ipertensione arteriosa, l'angina (dolore al petto causato da un ridotto afflusso di sangue al muscolo cardiaco) e alcune aritmie cardiache.[1] Appartiene a una famiglia di farmaci chiamati calcio-antagonisti.

Come suggerisce il nome, il verapamil blocca l'ingresso del calcio nelle cellule muscolari del cuore e delle pareti dei vasi sanguigni. Poiché il calcio induce le cellule a contrarsi, il verapamil fa sì che i vasi sanguigni siano più rilassati e meno eccitabili.[2] Il verapamil è stato provato per la prima volta nella cefalea a grappolo quando si pensava che le cefalee fossero causate principalmente da alterazioni dei vasi sanguigni, ed è rimasto l'opzione di prima linea anche se il suo meccanismo d'azione non è ancora del tutto chiarito.[20][7]

Pur essendo ampiamente usato, il verapamil è off-label (impiego per un'indicazione non formalmente autorizzata) per la cefalea a grappolo negli Stati Uniti e in Europa,[21] il che significa che nessun ente regolatorio lo ha formalmente approvato per la cefalea a grappolo, ma tutte le principali linee guida sulle cefalee lo raccomandano comunque come terapia di profilassi di prima linea.[5][4] Nel 2025 l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha aggiunto il verapamil alla sua Model List of Essential Medicines specificamente per la cefalea a grappolo, insieme al prednisolone e al sumatriptan iniettabile.[6]

Perché il verapamil funziona nella cefalea a grappolo?

Pur essendo usato per trattare la cefalea a grappolo da circa quattro decenni, non sappiamo ancora con esattezza perché il verapamil prevenga gli attacchi.[7]

Peng e Burish ipotizzano che il verapamil possa avere molteplici meccanismi d'azione.[8] Nel cervello agisce molto probabilmente sui canali del calcio nell'ipotalamo, una regione che controlla i ritmi giornalieri dell'organismo e svolge un ruolo chiave nella tempistica degli attacchi di cefalea a grappolo.[1][20] Potrebbe agire anche sui canali del calcio nel nervo trigemino, il principale nervo dietro l'occhio, che diventa iperattivo durante un attacco di cefalea a grappolo.[20] Oltre ai canali del calcio, il verapamil blocca anche alcuni canali del potassio[20] e interagisce con la serotonina, la noradrenalina, la dopamina e altri sistemi che possono contribuire agli attacchi.[8]

Qual è il dosaggio corretto di verapamil per la cefalea a grappolo?

Per le cardiopatie, il verapamil è solitamente dosato a 120–360 mg al giorno, fino a un massimo di 480 mg,[3] ma di solito è una quantità troppo bassa per la cefalea a grappolo. Quando viene assunto per prevenire la cefalea a grappolo, di norma si arriva a 360–720 mg al giorno, e alcuni pazienti hanno bisogno di 960–1.200 mg al giorno o più.[1][9][10] A volte i farmacisti restano sorpresi da questi dosaggi e devono telefonare al medico prescrittore per ricontrollare la prescrizione. I medici di base che non hanno mai trattato la cefalea a grappolo a volte si rifiutano di superare il dosaggio cardiologico.

Il motivo di un dosaggio così alto è che il verapamil ha molta più difficoltà a raggiungere il cervello rispetto al cuore. I vasi sanguigni del cervello hanno delle pompe che spingono attivamente il verapamil di nuovo nel flusso sanguigno prima che possa raggiungere l'ipotalamo e il nervo trigemino.[11][1] Questo potrebbe spiegare perché i livelli ematici devono essere molto più alti di quelli necessari per le cardiopatie. Tuttavia, uno studio non ha trovato alcun legame tra i livelli ematici di verapamil e la sua efficacia.[22] Inoltre l'organismo degrada gran parte di ogni dose prima che raggiunga il flusso sanguigno, e la quantità varia molto da persona a persona.[1] Questo può contribuire a spiegare perché la dose necessaria per la cefalea a grappolo varia così tanto.

Quanto è efficace il verapamil nella cefalea a grappolo?

Per essere una terapia di prima linea, la letteratura scientifica sul verapamil è piuttosto scarsa, ma ecco ciò che sappiamo.

È stato condotto un solo studio randomizzato controllato con placebo sul verapamil per la cefalea a grappolo. Nel 2000, Leone e colleghi hanno randomizzato 30 pazienti con cefalea a grappolo episodica a verapamil 360 mg/die o a placebo per 14 giorni. Al termine dello studio, l'80% del gruppo verapamil ha avuto una riduzione degli attacchi superiore al 50%, rispetto a nessun paziente nel gruppo placebo, e 4 pazienti su 15 (27%) non hanno avuto alcun attacco durante la seconda settimana.[12] Il dosaggio usato (360 mg/die) è all'estremo inferiore di quanto oggi è comune nella pratica clinica; gli studi in aperto hanno spesso richiesto dosi più alte.[4]

Oltre allo studio randomizzato qui sopra, la più ampia serie in aperto ha testato un dosaggio personalizzato su 70 pazienti.[10] Con un'attenta titolazione, il 94% dei pazienti episodici e il 55% dei pazienti cronici hanno raggiunto un sollievo completo. La maggior parte dei pazienti si è stabilizzata tra 200 e 480 mg/die; un gruppo più piccolo ha avuto bisogno di 520–960 mg/die. In una precedente serie in aperto di 48 pazienti, il 69% ha visto un miglioramento superiore al 75%, senza differenze significative tra pazienti episodici e cronici; le dosi andavano da 240 a 600 mg/die nei pazienti episodici che hanno risposto e da 120 a 1.200 mg/die in quelli cronici.[13]

Le indagini condotte tra i pazienti restituiscono un quadro più variegato. Una revisione sistematica di studi basati su questionari condotta da Rusanen e colleghi ha rilevato che solo circa il 50% dei pazienti che avevano provato il verapamil riferiva una risposta positiva, una percentuale inferiore a quella degli studi clinici.[14] Questo riflette forse un insieme di problemi: dosaggio insufficiente (la maggior parte dei pazienti non raggiunge mai dosi sufficientemente alte), pazienti che interrompono il farmaco a causa degli effetti collaterali e la naturale difficoltà di valutare una terapia di profilassi quando i grappoli si concludono anche da soli.

La linea guida del 2016 dell'American Headache Society ha classificato il verapamil come Livello C, ovvero «possibilmente efficace», riflettendo quella ridotta base di prove; la linea guida del 2023 della European Academy of Neurology gli attribuisce comunque una raccomandazione basata sul consenso come terapia di profilassi di scelta.[5][4]

Quanto tempo serve perché il verapamil faccia effetto?

Dovrebbe aspettarsi circa 1–2 settimane (supponendo che il dosaggio sia corretto) prima di notare una riduzione significativa della frequenza degli attacchi, e 2–3 settimane perché raggiunga il suo pieno effetto.[4][12] Poiché il verapamil è lento a fare effetto, e poiché bisogna aumentare la dose gradualmente anziché iniziare dal dosaggio pieno, molti medici prescrivono un breve ciclo di prednisone o un blocco del nervo grande occipitale per coprire le prime due o tre settimane mentre la dose di verapamil viene aumentata. Queste terapie ponte sono trattate nel nostro capitolo sulle terapie ponte.

Il dosaggio giusto conta quanto i tempi giusti.[10] Il motivo più comune per cui i pazienti abbandonano il verapamil è che restano a un dosaggio che non è abbastanza alto da avere alcun effetto sulla cefalea a grappolo (per esempio, 40–120 mg/die): come dice Bob Wold di Clusterbusters, la maggior parte dei fallimenti sono fallimenti di dosaggio, non fallimenti del farmaco.[15]

Chi può assumere il verapamil e chi dovrebbe evitarlo?

Il verapamil è la terapia di profilassi standard di prima linea sia per i pazienti con cefalea a grappolo episodica sia per quelli con cefalea a grappolo cronica. Se ha appena ricevuto la diagnosi, il Suo neurologo o specialista delle cefalee glielo proporrà quasi certamente.

Non dovrebbe assumere il verapamil se presenta una delle seguenti condizioni:[3][2]

  • Un blocco cardiaco di secondo o terzo grado, senza pacemaker.
  • Sindrome del nodo del seno malato, senza pacemaker.
  • Insufficienza cardiaca grave o un cuore che pompa a meno del 30% della capacità normale.
  • Pressione arteriosa molto bassa (sistolica inferiore a 90 mmHg) o shock cardiogeno.
  • Un'aritmia specifica chiamata sindrome di Wolff-Parkinson-White con fibrillazione atriale o flutter atriale. In questa combinazione, il verapamil può scatenare un ritmo cardiaco potenzialmente letale.
  • Allergia nota al verapamil.

Parli prima con il Suo medico se presenta:

  • Qualsiasi altra cardiopatia o una storia di problemi cardiaci.
  • Una malattia del fegato o dei reni. In caso di grave malattia del fegato, l'organismo elimina il verapamil molto più lentamente, quindi di solito la dose deve essere più bassa e monitorata attentamente.[3]
  • Una pressione arteriosa molto bassa al basale.
  • Una gravidanza in corso o programmata (il verapamil è generalmente considerato accettabile in gravidanza per la cefalea a grappolo, ma le dosi elevate impiegate non sono state studiate formalmente).[16]
  • L'assunzione di qualsiasi farmaco o alimento che interagisce con il verapamil. I più importanti sono i beta-bloccanti, la digossina, alcune statine (simvastatina, lovastatina, atorvastatina), il litio, la carbamazepina, il midazolam, il succo di pompelmo e diversi antibiotici e antimicotici. L'elenco completo è nella pagina sulla sicurezza.

Per gestire le aspettative, tenga presente che circa la metà dei pazienti con cefalea a grappolo cronica trae beneficio dal verapamil, una quota inferiore rispetto ai pazienti episodici.[10][7] Molti pazienti tollerano gli effetti collaterali (stitichezza, affaticamento, un battito più lento, a volte gonfiore periferico) perché l'alternativa è peggiore. Una minoranza significativa scopre che il verapamil non funziona per lei a nessun dosaggio, e se è il Suo caso esistono altre opzioni. Veda la nostra guida alle terapie di profilassi.

Quali sono gli effetti collaterali del verapamil?

Il verapamil è generalmente ben tollerato, ma circa un terzo dei pazienti ha effetti collaterali, più spesso stanchezza, stitichezza e gonfiore alle caviglie.[4] Ecco alcuni effetti collaterali che potrebbe notare durante la titolazione o ai dosaggi elevati:

  • Stitichezza. L'effetto collaterale più comune, riferito dal 7–25% dei pazienti e più frequente a dosaggi superiori a 480 mg/die.[17] La Clusterbusters Pocket Guide raccomanda 400 mg/die di magnesio per contrastarla, insieme a fibre e idratazione.[15]
  • Affaticamento o riduzione della resistenza. Circa il 6% dei pazienti riferisce di sentirsi rallentato o di stancarsi facilmente;[18] i resoconti dei pazienti suggeriscono che sia più comune nell'uso reale.
  • Battito lento e capogiri quando si alza in piedi. Il verapamil rallenta la frequenza cardiaca. Circa un terzo dei pazienti con cefalea a grappolo che assumono verapamil ha una frequenza cardiaca a riposo inferiore a 60 battiti al minuto, e potrebbe sentirsi un po' frastornato alzandosi in piedi rapidamente, soprattutto mentre la dose viene aumentata.[19]
  • Gonfiore alle caviglie e ai piedi. È causato dalla dilatazione dei piccoli vasi sanguigni, non dalla ritenzione di liquidi, perciò i diuretici non aiutano. I casi lievi si risolvono, mentre un gonfiore grave indica che la dose potrebbe essere troppo alta.
  • Ipertrofia gengivale. L'ispessimento delle gengive è stato segnalato con l'uso prolungato di verapamil, anche in pazienti con cefalea a grappolo.[23][24] Una buona igiene dentale aiuta a prevenirlo, e regredisce quando la dose viene ridotta o il farmaco viene sospeso.
  • Peggioramento delle cefalee quando inizia il verapamil. È più probabile se soffre anche di emicrania, e in quel caso le cefalee in più potrebbero essere attacchi di emicrania anziché attacchi di cefalea a grappolo. Lo riferisca al Suo medico se succede.[18]
  • Crampi alle gambe ed eruzioni cutanee. Molto raramente è stata segnalata una grave reazione cutanea chiamata sindrome di Stevens-Johnson, anche in un paziente con cefalea a grappolo.[25][10]
Bibliografia (25)
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  2. ↩ Aboumrad MJ, Shumway K (2024). Verapamil. StatPearls. Link
  3. ↩ U.S. Food and Drug Administration (2011). Verelan (verapamil hydrochloride) prescribing information. FDA. Link
  4. ↩ May A, Evers S, Goadsby PJ, Leone M, Manzoni GC, Pascual J, et al. (2023). European Academy of Neurology guidelines on the treatment of cluster headache. European Journal of Neurology, 30(10), 2955–2979. doi:10.1111/ene.15956
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  9. ↩ Lantéri-Minet M, Silhol F, Piano V, Donnet A (2011). Cardiac safety in cluster headache patients using the very high dose of verapamil (≥720 mg/day). Journal of Headache and Pain, 12(2), 173–178. doi:10.1007/s10194-010-0289-x
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  25. ↩ Lin AY, Baker BA (1989). Verapamil-associated Stevens-Johnson syndrome. DICP, 23(12), 987–988. doi:10.1177/106002808902301207

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