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Le basi del verapamil

Come agisce il verapamil nella cefalea a grappolo, il dosaggio corretto, chi non dovrebbe assumerlo e gli effetti collaterali più comuni.

Ultimo aggiornamento: Giugno 2026

Il verapamil è un farmaco per il cuore che i pazienti con cefalea a grappolo assumono per ridurre la frequenza degli attacchi. Molti pazienti riferiscono una diminuzione significativa degli attacchi 1–2 settimane dopo aver iniziato ad assumerlo, ed è relativamente sicuro se non si soffre di una cardiopatia. È il farmaco di profilassi più comunemente prescritto per la cefalea a grappolo ed è in uso da circa 40 anni. Questo capitolo spiega che cos'è il verapamil, perché funziona, a quale dosaggio puntare e come ragionare sulla sua efficacia e sui suoi effetti collaterali.

Che cos'è il verapamil?

Il verapamil è un farmaco per il cuore. È stato approvato per la prima volta negli Stati Uniti nel 1981 per l'ipertensione arteriosa, l'angina (dolore al petto dovuto al restringimento delle arterie coronarie) e alcune aritmie cardiache.[1] Appartiene a una famiglia di farmaci chiamati calcio-antagonisti.

Come suggerisce il nome, il verapamil blocca l'ingresso del calcio nelle cellule del cuore e nelle pareti dei vasi sanguigni. Poiché il calcio induce le cellule a contrarsi, il verapamil fa sì che i vasi sanguigni siano più rilassati e meno eccitabili.[2] Non sappiamo ancora con esattezza perché questo meccanismo aiuti a prevenire la cefalea a grappolo.

Pur essendo ampiamente usato, il verapamil è off-label (impiego per un'indicazione non formalmente autorizzata) per la cefalea a grappolo in tutto il mondo,[3][4] il che significa che nessun ente regolatorio lo ha formalmente approvato per la cefalea a grappolo, ma tutte le principali linee guida sulle cefalee lo raccomandano comunque come terapia di profilassi di prima linea.[5][4] Nel 2025 l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha aggiunto il verapamil alla sua Model List of Essential Medicines specificamente per la cefalea a grappolo, insieme al prednisolone e al sumatriptan iniettabile.[6]

Perché il verapamil funziona nella cefalea a grappolo?

Pur essendo usato per trattare la cefalea a grappolo da circa quattro decenni, non sappiamo ancora con esattezza perché il verapamil prevenga gli attacchi (come suggerisce l'articolo del 2019 di Petersen e colleghi, "Verapamil and cluster headache: still a mystery").[7]

Peng e Burish ipotizzano che il verapamil possa avere molteplici meccanismi d'azione.[8] Per esempio, sappiamo che il verapamil agisce anche sui canali del calcio nell'ipotalamo, una regione del cervello responsabile di varie funzioni del ritmo circadiano. L'ipotalamo svolge un ruolo chiave nella tempistica degli attacchi di cefalea a grappolo. Il verapamil influisce anche sui canali del calcio nel nervo trigemino, che è il principale nervo dietro l'occhio che viene iperattivato durante un attacco di cefalea a grappolo. Il farmaco interagisce inoltre con la serotonina, la noradrenalina, la dopamina e altri sistemi che possono contribuire agli attacchi.[1]

Qual è il dosaggio corretto di verapamil per la cefalea a grappolo?

Per le cardiopatie, il verapamil è solitamente dosato a 120–360 mg al giorno, ma è una quantità troppo bassa per la cefalea a grappolo. Quando viene assunto per prevenire la cefalea a grappolo, di norma si arriva a 360–720 mg al giorno, e alcuni pazienti hanno bisogno di 960–1.200 mg al giorno o più.[1][9][10] A volte i farmacisti restano sorpresi da questi dosaggi e devono telefonare al medico prescrittore per ricontrollare la prescrizione. I medici di base che non hanno mai trattato la cefalea a grappolo a volte si rifiutano di superare il dosaggio cardiologico.

Il motivo di un dosaggio così alto è che il verapamil ha molta più difficoltà a raggiungere il cervello rispetto al cuore. I vasi sanguigni del cervello hanno delle pompe che spingono attivamente il verapamil di nuovo nel flusso sanguigno prima che possa raggiungere l'ipotalamo e il nervo trigemino.[11][12][1] Per superare questo ostacolo, i livelli ematici devono essere molto più alti di quelli necessari per le cardiopatie, ed è per questo che i dosaggi per la cefalea a grappolo appaiono eccessivi rispetto a quelli cardiologici.

Quanto è efficace il verapamil nella cefalea a grappolo?

Per essere una terapia di prima linea, la letteratura scientifica sul verapamil è piuttosto scarsa, ma ecco ciò che sappiamo.

È stato condotto un solo studio randomizzato controllato con placebo sul verapamil per la cefalea a grappolo. Nel 2000, Leone e colleghi hanno randomizzato 30 pazienti con cefalea a grappolo episodica a verapamil 360 mg/die o a placebo per 14 giorni. Al termine dello studio, l'80% del gruppo verapamil ha visto una riduzione degli attacchi di almeno il 50%, rispetto allo 0% nel gruppo placebo, e circa il 27% è diventato completamente libero da attacchi.[13] Si noti che il dosaggio usato (360 mg/die) è all'estremo inferiore di quanto oggi è comune nella pratica clinica.

Oltre allo studio randomizzato qui sopra, la più ampia serie in aperto ha testato un dosaggio personalizzato su 70 pazienti.[10] Con un'attenta titolazione, il 94% dei pazienti episodici e il 55% dei pazienti cronici hanno raggiunto un sollievo completo. La maggior parte dei pazienti si è stabilizzata tra 200 e 480 mg/die; un gruppo più piccolo ha avuto bisogno di 520–960 mg/die. In una precedente serie in aperto di 48 pazienti, il 69% dei pazienti ha visto un miglioramento >75%, senza differenze significative tra chi rispondeva nella forma episodica e nella forma cronica.[14]

Le indagini condotte tra i pazienti restituiscono un quadro più variegato. Una revisione sistematica di studi basati su questionari condotta da Rusanen e colleghi ha rilevato che solo circa il 50% dei pazienti che avevano provato il verapamil riferiva una risposta positiva, una percentuale inferiore a quella degli studi clinici.[15] Questo riflette probabilmente un insieme di problemi: dosaggio insufficiente (la maggior parte dei pazienti non raggiunge mai dosi sufficientemente alte), pazienti che interrompono il farmaco a causa degli effetti collaterali e la naturale difficoltà di valutare una terapia di profilassi quando i grappoli si concludono anche da soli.

La linea guida del 2010 dell'American Academy of Neurology ha classificato il verapamil come Livello C, ovvero «possibilmente efficace», riflettendo quella ridotta base di prove; la linea guida del 2023 della European Academy of Neurology continua a dargli una raccomandazione forte, riflettendo il fatto che nessun'altra terapia di profilassi per via orale ha dato risultati migliori nei confronti diretti.[16][4]

Quanto tempo serve perché il verapamil faccia effetto?

Dovrebbe aspettarsi circa 1–2 settimane (supponendo che il dosaggio sia corretto) prima di notare una riduzione significativa della frequenza degli attacchi, e 2–3 settimane perché raggiunga il suo pieno effetto.[4][17] Poiché il verapamil è lento a fare effetto, e poiché bisogna aumentare la dose gradualmente anziché iniziare dal dosaggio pieno, molti medici prescrivono un breve ciclo di prednisone o un blocco del nervo grande occipitale per coprire le prime due o tre settimane mentre la dose di verapamil viene aumentata. Queste terapie ponte sono trattate nel nostro capitolo sulle terapie ponte.

Il dosaggio conta più del tempo. Il motivo più comune per cui i pazienti abbandonano il verapamil è che restano a un dosaggio che non è abbastanza alto da avere alcun effetto sulla cefalea a grappolo (per esempio, 40–120 mg/die).[1] Come dice Bob Wold di Clusterbusters, la maggior parte dei fallimenti sono fallimenti di dosaggio, non fallimenti del farmaco.[18]

Chi può assumere il verapamil e chi dovrebbe evitarlo?

Il verapamil è la terapia di profilassi standard di prima linea sia per i pazienti con cefalea a grappolo episodica sia per quelli con cefalea a grappolo cronica. Se ha appena ricevuto la diagnosi, il Suo neurologo o specialista delle cefalee glielo proporrà quasi certamente.

Non dovrebbe assumere il verapamil se presenta una delle seguenti condizioni:[3][2]

  • Un blocco cardiaco di secondo o terzo grado, senza pacemaker.
  • Sindrome del nodo del seno malato, senza pacemaker.
  • Insufficienza cardiaca grave o un cuore che pompa a meno del 30% della capacità normale.
  • Pressione arteriosa molto bassa (sistolica inferiore a 90 mmHg) o shock cardiogeno.
  • Un'aritmia specifica chiamata sindrome di Wolff-Parkinson-White con fibrillazione atriale o flutter atriale. In questa combinazione, il verapamil può scatenare un ritmo cardiaco potenzialmente letale.

Parli prima con il Suo medico se presenta:

  • Qualsiasi altra cardiopatia o una storia di problemi cardiaci.
  • Una malattia del fegato o dei reni.
  • Una pressione arteriosa molto bassa al basale.
  • Una gravidanza in corso o programmata (il verapamil è generalmente considerato accettabile in gravidanza per la cefalea a grappolo, ma le dosi elevate impiegate non sono state studiate formalmente).[19]
  • L'assunzione di qualsiasi farmaco che interagisce con il verapamil. I più importanti sono i beta-bloccanti, la digossina, alcune statine (simvastatina, lovastatina), il succo di pompelmo e diversi antibiotici. L'elenco completo è nella pagina sulla sicurezza.

Per gestire le aspettative, tenga presente che circa la metà dei pazienti con cefalea a grappolo cronica che assumono dosi adeguate ottiene un sollievo sostanziale, e forse da 1 su 5 a 1 su 4 diventano completamente liberi dagli attacchi.[10] Molti pazienti tollerano gli effetti collaterali (stitichezza, affaticamento, un battito più lento, a volte gonfiore periferico) perché l'alternativa è peggiore. Una minoranza significativa scopre che il verapamil non funziona per lei a nessun dosaggio, e se è il Suo caso esistono altre opzioni. Veda la nostra guida alle terapie di profilassi.

Quali sono gli effetti collaterali del verapamil?

Ecco alcuni effetti collaterali che potrebbe notare durante la titolazione o ai dosaggi elevati:

  • Stitichezza. L'effetto collaterale più comune, riferito dal 7–25% dei pazienti e più frequente a dosaggi superiori a 480 mg/die.[20] La Clusterbusters Pocket Guide raccomanda 400 mg/die di magnesio per contrastarla, insieme a fibre e idratazione.[18]
  • Affaticamento o riduzione della resistenza. Circa il 6% dei pazienti riferisce di sentirsi rallentato o di stancarsi facilmente;[21] i resoconti dei pazienti suggeriscono che sia più comune nell'uso reale.
  • Battito lento e stordimento in posizione eretta. Il verapamil rallenta la frequenza cardiaca. Circa un terzo dei pazienti con cefalea a grappolo che assumono verapamil ha una frequenza cardiaca a riposo inferiore a 60 battiti al minuto, e potrebbe sentirsi un po' frastornato alzandosi in piedi rapidamente, soprattutto mentre la dose viene aumentata.[22]
  • Gonfiore alle caviglie e ai piedi. È causato dalla dilatazione dei piccoli vasi sanguigni, non dalla ritenzione di liquidi, perciò i diuretici non aiutano. I casi lievi si risolvono, mentre un gonfiore grave indica che la dose potrebbe essere troppo alta.
  • Ipertrofia gengivale. Circa il 4% dei pazienti che assumono verapamil per più di un anno sviluppa un ispessimento delle gengive.[23] Regredisce quando il farmaco viene sospeso o ridotto.
  • Peggioramento dell'emicrania nei pazienti che soffrono anche di emicrania.[21]

References

  1. ↩ Tfelt-Hansen P, Tfelt-Hansen J (2009). Verapamil for cluster headache. Clinical pharmacology and possible mode of action. Headache, 49(1), 117–125. doi:10.1111/j.1526-4610.2008.01298.x
  2. ↩ Aboumrad MJ, Shumway K (2024). Verapamil. StatPearls. Link
  3. ↩ U.S. Food and Drug Administration (2011). Verelan (verapamil hydrochloride) prescribing information. FDA. Link
  4. ↩ May A, Evers S, Goadsby PJ, Leone M, Manzoni GC, Pascual J, et al. (2023). European Academy of Neurology guidelines on the treatment of cluster headache. European Journal of Neurology, 30(10), 2955–2979. doi:10.1111/ene.15956
  5. ↩ Robbins MS, Starling AJ, Pringsheim TM, Becker WJ, Schwedt TJ (2016). Treatment of Cluster Headache: The American Headache Society Evidence-Based Guidelines. Headache, 56(7), 1093–1106. doi:10.1111/head.12866
  6. ↩ Tassorelli C, Lampl C, García-Azorín D, et al. (2026). WHO Model List of Essential Medicines additions for cluster headache. Cephalalgia. Link
  7. ↩ Petersen AS, Barloese MCJ, Snoer A, Soerensen AMS, Jensen RH (2019). Verapamil and cluster headache: still a mystery. A narrative review of efficacy, mechanisms and perspectives. Headache, 59(8), 1198–1211. doi:10.1111/head.13603
  8. ↩ Peng KP, Burish MJ (2023). Management of cluster headache: treatments and their mechanisms. Cephalalgia. Link
  9. ↩ Lantéri-Minet M, Silhol F, Piano V, Donnet A (2011). Cardiac safety in cluster headache patients using the very high dose of verapamil (≥720 mg/day). Journal of Headache and Pain, 12(2), 173–178. doi:10.1007/s10194-010-0289-x
  10. ↩ Blau JN, Engel HO (2004). Individualizing treatment with verapamil for cluster headache patients. Headache, 44(10), 1013–1018. Link
  11. ↩ Saaby L, Tfelt-Hansen P, Brodin B (2015). The putative P-gp inhibitor telmisartan does not affect the transcellular permeability and cellular uptake of the calcium channel antagonist verapamil in the polarised epithelial cell lines MDCK, MDCK-MDR1 and Caco-2. Pharmacology Research & Perspectives. doi:10.1002/prp2.151
  12. ↩ Hougaard A, Tfelt-Hansen P (2014). Review of dose-response curves for acute antimigraine drugs: triptans, 5-HT1F agonists and CGRP antagonists. Journal of Headache and Pain, 15(Suppl 1), G19. Link
  13. ↩ Leone M, D'Amico D, Frediani F, et al. (2000). Verapamil in the prophylaxis of episodic cluster headache: a double-blind study versus placebo. Neurology, 54(6), 1382–1385. Link
  14. ↩ Gabai IJ, Spierings ELH (1989). Prophylactic treatment of cluster headache with verapamil. Headache, 29(3), 167–168. Link
  15. ↩ Rusanen SS, De S, Schindler EAD, Artto VA, Storvik M (2022). Self-reported efficacy of treatments in cluster headache: a systematic review of survey studies. Current Pain and Headache Reports, 26(8), 623–637. Link
  16. ↩ Francis GJ, Becker WJ, Pringsheim TM (2010). Acute and preventive pharmacologic treatment of cluster headache. Neurology, 75(5), 463–473. Link
  17. ↩ Practical Neurology editorial staff (2023). Cluster headache preventive therapies. Practical Neurology. Link
  18. ↩ Wold B (2025). Pocket Guide to Cluster Headaches (Complete Handbook 1.5). Clusterbusters. Link
  19. ↩ Jürgens TP, Schaefer C, May A (2009). Treatment of cluster headache in pregnancy and lactation. Cephalalgia, 29(4), 391–400. Link
  20. ↩ Drugs.com (2024). Verapamil side effects. Drugs.com. Link
  21. ↩ Wilcha R-J, Goadsby PJ (2024). Verapamil in patients with cluster headache with concurrent migraine. Cephalalgia Reports.
  22. ↩ Cohen AS, Matharu MS, Goadsby PJ (2007). Electrocardiographic abnormalities in patients with cluster headache on verapamil therapy. Neurology, 69(7), 668–675. Link
  23. ↩ Mehrotra V, Sirbu D, Hsu CC, Goadsby PJ (2004). Verapamil-induced gingival enlargement in cluster headache. British Dental Journal. Link

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